Etoposid 96

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© 2008 von der American Society of Clinical Oncology High-Dose Etoposid: Von der Phase I zu einem Bestandteil der kurativen Therapie Im Jahr 1983 berichteten wir im Journal of Clinical Oncology 1 eine Phase-I-Hochdosis-Eskalations-Studie des Chemotherapeutikums Etoposid. Durch Rückinfundieren autologem Knochenmark hämatopoetische Erholung zu gewährleisten, konnten wir die nonmyeloid dosislimitierende Toxizität dieses Mittels zu identifizieren. Zur gleichen Zeit können andere Chemotherapeutika wurden in ähnlicher Weise untersucht, basierend auf dem Konzept, das hochdosierter Therapie könnte überlegen Behandlung für Krebsarten, die nicht erfolgreich mit Standarddosis zytotoxischen Therapie behandelt wurden. 2 -8 Die Ergebnisse dieser Einzelwirkstoff Studien zur Entwicklung der Kombination führte Regimen, die heute zur Therapie hochdosiertem Anti-Krebs integral bleiben. Die intravenöse Infusion von Knochenmark abgeleiteten hämatopoetischen Stammzellen Mark ablative zytotoxischen Therapie war unter intensiver Untersuchungen in den 1980er Jahren zu erleichtern. Die Grundlagen einer solchen Therapie wurden Pionierarbeit geleistet, während des vergangenen Jahrzehnts von Nobelpreisträger E. Donnell Thomas, MD, und George Santos, MD. 9 Sie vermutet, dass supra-maximale Therapieresistenz zu Standard-Dosis-Therapie überwinden konnte und begann, die immunologische Aspekte der allogenen Graft-versus-Host-Krankheit zu entwirren. Patienten mit resistenten akuten Leukämie wurden zunächst behandelt, die mit frischen allogenen Knochenmark und der zytotoxischen Therapie, bestehend aus insgesamt Ganzkörperbestrahlung (TBI) mit Cyclophosphamid oder Busulfan mit Cyclophosphamid. Diese Therapien zwei vorherrschende Funktionen zur Verfügung: (1) tiefe Immunsuppression Verpflanzung von allogenen Zellen zu ermöglichen, und (2) Zytoreduktion an Leukämie refraktär Standard-Dosis Behandlung auszurotten. Trotz erheblicher Toxizität, eine Minderheit von Patienten mit unheilbaren akuter Leukämie erreicht langfristige komplette Remission. Autologe kryokonservierten Mark stamm Stammzelltransplantation wurde in ähnlicher Weise entwickelt, um Patienten zu ermöglichen, ihre eigenen Stammzellen zu spenden, damit die allogene Folgen der Graft-versus-Host-Krankheit zu vermeiden. Die ersten Berichte von kryokonservierten autologe Transplantation, in den 1980er Jahren verwendet, um große Teilmengen von Markpunktionen als Zellquelle mit ausreichender Mark Erholung und Heilung von einigen Patienten mit resistenten Lymphom. 10, 11 In dieser Zeit, Verbesserungen in der unterstützende Pflege für die Folgen von Neutropenie und Thrombozytopenie reduziert die Morbidität und Mortalität der Transplantation. Allmählich wurde von anderen Krebsarten Ziele der Hochdosistherapie als autologe Transplantation und unterstützende Pflege wurde mehr verfeinert. Vor kurzem sind die bevorzugte Quelle für hämatopoetische Stammzellen peripheren Blutzellen durch großvolumige Leukapherese gesammelt mobilisiert. 12, 13 Etoposid (VP-16-213), ein halbsynthetisches Congener von epidophyllotoxin, hat ein breites Spektrum klinischer Aktivität in hämatologischen und soliden Tumoren. Die Standarddosis von Etoposid ist 300 bis 500 mg / m 2 in aufgeteilten Dosen über 3 bis 5 Tage verabreicht, und alle 3 Wochen wiederholt. Mit dieser Dosis Grad 4 Neutropenie und Thrombozytopenie (in der Regel von kurzer Dauer) wird in 10% bis 15% der Patienten hergestellt. Wir wählten dieses Mittel eskalieren zu dosieren, da Myelosuppression seine Dosis-limitierenden Toxizität war, mit anderen Toxizitäten selten oder mild zu sein. Unsere Studie eskalierte Etoposid eine modifizierte Fibonacci-Schema aus der vorherigen höchsten Dosis mit je an Menschen verabreicht (1500 mg / m 2) bis 2.700 mg / m 2 (900 mg / m 2 pro Tag für 3 aufeinanderfolgende Tage). Insgesamt 28 Patienten wurden vier Dosiseskalations mit vier Patienten bei der höchsten Dosis und 13 Patienten in der vorherigen Dosis behandelt. Bei 2700 mg / m 2 schwere Mukositis wurde in drei von drei Kurse beobachtet. Bei der nächsten höchsten Dosis (2,400 mg / m 2), nur zwei (11%) von 18 Bahnen in Folge schwerer Mucositis, so definieren diese Dosis als die maximal verträgliche Dosis, bezogen auf extramedullären Toxizitäten. Bei der Überprüfung später diese Beobachtungen 25 Jahren ist es denkbar, dass eine weitere Dosissteigerung mit aktuellen Methoden erreicht worden sein kann Schleimhauttoxizität abzuschwächen und Herpes simplex-Virus-Reaktivierung verhindern. 14 Wie erwartet, Myelotoxizität streng war, aber auf der Grundlage der Kinetik der Mark Erholung erschien Etoposid bei diesen Dosen nicht Mark ablative zu sein. Etoposid erzeugt eine verlängerte Dauer von cytopenias in allen Dosierungen, aber periphere Blutbild Erholung (definiert als 500 Neutrophile / ul) in allen Dosierungen mit einem Median von 11 Tagen ähnlich war. Unser Verdacht, dass Dosis eskaliert Etoposid nicht myeloablative war in einer nachfolgenden Studie bestätigt wurde, als Hochdosis Dosis von Etoposid (1,8 bis 4,8 g / m 2 durch kontinuierliche Infusion) mit hoch dosiertem Cyclophosphamid verabreicht wurde (50 mg / kg / dx 3 -4 Tage). 15 In dieser Studie wurden Patienten mit refraktärer Leukämie oder Lymphom erhielten ihre Blutwerte ohne autologe Stammzell. In unserer Studie Patienten mit refraktärer hämatologischen oder soliden Tumoren in Betracht kamen, und objektive Reaktionen wurden bei akuter lymphatischer Leukämie, Keimzelltumor, Glioblastom und Hodgkin-Lymphom gesehen. Insgesamt traten Tumor-Reaktionen in 36% aller Patienten, aber die meisten Antworten waren von kurzer Dauer. Fünf von sechs Patienten mit refraktären Keimzelltumoren reagiert, von denen vier auf Behandlungsmethoden nicht ansprachen waren Standard-Dosis Etoposid enthält. Wir folgerten daher basierend auf den Antworten in dieser Studie beobachtet, daß hochdosierte Etoposid in Phase II Studien oder in Kombination Chemotherapie untersucht werden sollten. Eine Dosiserhöhung von zytotoxischen Therapie kann die Pharmakokinetik verändern gemessen mit Standarddosis-Therapie durch Spitzenwerte zu erhöhen oder die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Regionale Verteilung kann mit hochdosierten Therapie "Heiligtum" Websites verbessert werden, vor allem. Im Rahmen unserer Studie maßen wir Plasma, Urin und Liquor Etoposid Konzentrationen in 12 erwachsenen Patienten bei diesen erhöhten Dosierungen auf die Pharmakokinetik dieses Arzneimittels zu bestimmen. 16 Erhöhung der Etoposid-Dosis proportional höhere Spitzenplasmakonzentrationen Etoposid hergestellt (27-114 & mgr; g / ml) und Gesamtflächen unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Die Etoposid mittlere terminale Halbwertszeit und die Plasma-Clearance jedoch gegeben von der Dosierung unabhängig waren. CSF Etoposid-Konzentrationen betrugen 1,8% ± 1,7% der gleichzeitig gemessenen Plasmaspiegel. Pleuraflüssigkeit von einem Patienten bei 18 Stunden nach der Therapie enthalten Etoposid bei 1,8 ug / ml entfernt. Unsere Daten mit zuvor veröffentlichten Daten kombiniert werden, zeigten, dass die Pharmakokinetik von hochdosiertem Etoposid sind linear in der Dosierungsbereich getestet. Sie schlugen vor, dass Etoposid schlecht in die CSF eindringt. High-dose Etoposid in Kombination mit anderen Zytostatika wie vor eine Komponente der Hochdosis-Therapie für die Behandlung von refraktären hämatologischen Neoplasmen, einschließlich akuter Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphom und Hodgkin-Lymphom. 17 -24 Diese Therapien erzeugen erhebliche Myelotoxizität und Mukositis, sowie gelegentliche Lungen - und Lebertoxizität. 25 Ob Etoposid zu anderen High-Dosierungen oder TBI Regimen Zugabe (zB Cyclophosphamid und TBI) liefert bessere Ergebnisse zu diesen Regimen ohne Etoposid wurde nicht bestimmt. Dennoch 26, 27, wird allgemein angenommen, dass die maximale Antitumor - Zytotoxizität sollte mit autologer Transplantation geliefert werden. Jedoch die tiefe Antitumorwirkung von allogenen graft-versus-Leukämie wurde zur Bewertung der reduzierten Intensität präparative Regimen zur Immunsuppression ausgelegt geführt anstatt Zytotoxizität für die Patienten nicht in der Lage sein projiziert allogenen Knochenmarktransplantation mit voller Dosis präparative Regimen zu tolerieren. 28 Im Gegensatz zu dem weiter Rolle der Hochdosis-Therapie bei der Behandlung von hämatologischen Malignitäten, hat dieser Ansatz in den meisten soliden Tumoren nicht nützlich gewesen. Frühe Studien mit hochdosiertem Etoposid produziert höhere Response-Raten, aber Antworten waren von kurzer Dauer. 29 -33 Randomisierte Studien haben es versäumt, anschließend keinen Vorteil von Hochdosistherapie zu demonstrieren, im Vergleich mit Standard-Dosis bei metastasierendem Brust - oder Eierstockkrebs. 34, 35 Eine Ausnahme kann Hodenkrebs sein. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht vorgeschlagen, eine verbesserte Überlebenszeit (im Vergleich zu historischen Kontrollen), wenn die Patienten in der ersten oder zweiten Rückfall zwei durch autologe Stammzellen Unterstützung gefolgt aufeinanderfolgende Behandlungen mit hochdosiertem Etoposid plus Carboplatin erhalten. 36 Fünfundzwanzig Jahre nach der ersten Dosis-Eskalationsstudien bleibt hoch dosierten Etoposid eine Routine-Komponente von potenziell kurative Hochdosistherapie für Patienten mit mehreren malignen hämatologischen Erkrankungen. Allerdings hat sich die Verabreichung von hohen Dosen von Etoposid (sowie andere cytotoxische Mittel) keinen Beitrag zur Therapie von gemeinsamen festen Tumoren gemacht. Neue verbesserte Verständnis von Stammzellen Krebs legt nahe, dass diese ruhenden Zellen zu Standard Zytostatika resistent sind, unabhängig von der Dosis. 37 Weitere Verbesserungen in der Therapie fort Definition und Erforschung der molekularen Mechanismen, die einmalig für Krebszellen erfordern. AUTOREN Offenlegung möglicher INTERESSENKONFLIKT Der Autor (en) zeigte keine potenziellen Interessenkonflikte. Wolff SN, Fer MF, McKay CM, et al: High-Dosis VP-16-213 und autologer Knochenmarktransplantation bei refraktären malignen Erkrankungen: Eine Phase-I-Studie. J Clin Oncol 1. 701 -705 1983 Phillips GL, Fay JW, Herzig GP, et al: Intensive 1,3-Bis (2-chlorethyl) -1-nitrosourea (BCNU), NSC # 4366650 und kryokonserviert autologe Marktransplantation bei refraktären Krebs Eine Phase-I-II-Studie. 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